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乙型病毒性肝炎

概述

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高,据统计,全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占1.3亿。多数无症状,其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万。乙肝的特点为起病较缓,以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液、母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙型肝炎的根本措施。


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【病理改变】

  乙肝脏病变最明显,弥散于整个肝脏。基本病变为肝细胞变性、坏死、炎性细胞侵润,肝细胞再生,纤维组织增生。

  一.急性肝炎

  ①肝细胞有弥漫性变性,细胞肿胀成球形(气球样变),肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体;②肝细胞点状或灶状坏死;③肝细胞再生和汇管区轻度炎性细胞浸润。

  黄疸型与无黄疸型肝脏病变只是程度的不同,前者可出现肝内淤胆现象。

  二.慢性肝炎

  ①慢性迁延性肝炎与急性肝炎相同,程度较轻,小叶界板完整。②慢性活动性肝炎较急性肝炎重,常有碎屑坏死,界板被破坏,或有桥样坏死。严重者肝小叶被破坏,肝细胞呈不规则结节状增生,肝小叶及汇管区有胶原及纤维组织增生。

  三.重型肝炎

  1.急性重型肝炎可分两型

  (1)坏死型 以大块肝细胞坏死为特征。肝脏缩小,肝细胞溶解消失,仅肝小叶周边残存少量肝细胞。一般无肝细胞再生和纤维组织增生,残存肝细胞及小胆管有胆汁淤积。

  (2)水肿型 突出病变为肝细胞广泛呈现显著的气球样变,相互挤压,形成“植物细胞”样,尚有肝细胞灶状坏死。

  2.亚急性重型肝炎 可见新旧不等大小不同的亚大块、大块肝坏死,与肝细胞结节状增生并存,汇管区结缔组织增生。

  3.慢性重型肝炎 在慢性活动性肝炎或肝炎后肝硬化基础上继发亚大块或大块肝坏死。累及多个肝小叶,有假小叶形成,肝组织结构高度变形。


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【临床表现】

  HBV感染的特点为临床表现多样化,潜伏期较长(约45~160日,平均60~90日)。

  1.急性乙型肝炎 起病较甲型肝炎缓慢。

  (1)黄疸型 临床可分为黄疸前期、黄疸期与恢复期,整个病程2~4个月。多数在黄疸前期具有胃肠道症状,如厌油、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、乏力等,部分患者有低热或伴血清病样症状,如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等,较甲型肝炎常见。其病程进展和转归与甲型肝炎相似,但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。

  (2)无黄疸型 临床症状轻或无症状,大多数在查体或检查其他病时发现,有单项ALT升高,易转为慢性。

  2.淤胆型

  与甲型肝炎相同。表现为较长期的肝内梗阻性黄疸,而胃肠道症状较轻,肝脏肿大、肝内梗阻性黄疸的检查结果,持续数月。

  3.慢性乙型肝炎 病程超过6个月。

  (1)慢性迁延性肝炎(慢迁肝)临床症状轻,无黄疸或轻度黄疸、肝脏轻度肿大,脾脏一般触不到。肝功能损害轻,多项式表现为单项ALT波动、麝浊及血浆蛋白无明显异常,一般无肝外表现。

  (2)慢性活动性肝炎(慢活肝)临床症状较重、持续或反复出现,体征明显,如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌,可有不同程度的黄疸。肝脏肿大、质地中等硬,多数脾肿大。肝功能损害显著,ALT持续或反复升高,麝浊明显异常,血浆球蛋白升高,A/G比例降低或倒置。部分患者有肝外表现,如关节炎、肾炎、干燥综合征及结节性动脉炎等。自身抗体检测如抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性。也可见到无黄疸者及非典型者,虽然病史较短,症状轻,但具有慢性肝病体征及肝功能损害;或似慢性迁延性肝炎,但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。

  近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展,现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种:①HBeAg阳性慢性肝炎(典型慢性乙型肝炎)由HBV野型株感染所致,其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段。符合既往的看法,HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃,血清中HBV-DNA阳性,肝功能损害且有肝组织的病理变化。当HBeAg转阴,抗-HBe转阳,代表HBV复制减弱或停止,血清中HBV-DNA转阴,肝功能恢复正常,肝组织病变改善。②抗-HBe阳性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)认为由HBV前C基因突变株感染所致。其血清中HBeAg阴性、抗-HBe阳性,体内HBV-DNA仍进行复制,肝脏显示进展的严重病变,易发展为重型肝炎.

  4.重型乙型肝炎

  (1)急性重型肝炎(暴发性肝炎)起病似急性黄疸型肝炎,但有高度乏力显著消化道症状,如严重食欲不振,频繁恶心、呕吐、腹胀,于发病后10日内出现肝性脑病。多数于病后

  3~5日首先出现兴奋、欣快、多语、性格行为反常,白天嗜睡夜间不眠,日夜倒错,视物不清,步履不稳等。定向力及计算力出现障碍,进一步发展为兴奋、狂躁尖声喊叫,病情严重者可表现为脑水肿而致颅压增高症,如血压增高,球结膜水肿,甚至两侧瞳孔不等大,出现脑疝,因此预防和积极治疗脑水肿,防止脑疝,对抢救患者有重要意义。黄疸出现后迅速加深,肝浊音区缩小及明显出血倾向。一般无腹水或晚期出现,常于3内死于脑疝、出血等并发症。

  (2)亚急性重型肝炎 起病与一般急性黄疸型肝炎相同,于发病后10日以后病情加重,表现为高度乏力、腹胀、不思饮食、黄疸逐日加深,明显出血倾向为特点。至后期出现肝肾综合征和肝性脑病。病程为数周至数月。本型易发展为坏死后性肝硬化。也可有起病后以肝性脑病为首发症状,只是病史超过期10日,其他均似急性重型肝炎。

  (4)无症状HBsAg携带者 大多数无症状,于体检时发现HBsAg阳性,肝功能正常或部分有单项ALT升高。体征较少。

  老年病毒性肝炎的临床特点为起病较缓慢,自觉症状轻与病情严重程度不一致。恢复慢,易慢性化,以重型肝炎及慢活肝发病率较高,其中以亚急性及慢性重型肝炎较多见。


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【辅助检查】

  1.肝功能检查

  包括胆红素、麝香草酚浊度试验、AST、ALT、A/G、凝血酶原时间、血清蛋白电泳等。

  2.特异血清病原学检查

  包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBcIgM。有条件可检测HBV-DNA,

  DNA-p,Pre-S1、Pre-S2等。采用原位杂交技术检测肝内HBV-DNA。

  3.肝脏活检(肝穿刺检查)

  4.血糖、尿糖、尿常规等


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【诊断】

  乙型肝炎分为不同临床亚型:急性乙肝,慢性乙肝,乙肝肝硬化,乙肝病素相关的原发性肝细胞癌等[慢性HBV携带者及非活动性HBsAg携带者不属乙型肝炎诊断范畴,见鉴别诊断部分]

  根据临床特点,参考流行病学资料,排除其他相关疾病,确定诊断依靠病原血清学检查。对临床表现不典型者,应进行肝穿刺病理检查。一.病原学诊断因无症状HBsAg携带者较多,这些人再感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或其他肝炎时,由于HBsAg阳性易误诊为急性乙型肝炎,所以确定诊断时应慎重。二.急性乙型肝炎的诊断依据 ①HBsAg阳性;②HBeAg阳性;③抗-HBcIgM阳性,高滴度(≥1:1000);④HBV-DNA阳性。


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【鉴别诊断】

  1.药物性肝炎

  特点为:①既往有用药史,已知有多种药物可引起不同程度肝损害,如异烟肼、利福平可致与病毒性肝炎相似的临床表现;长期服用双醋酚丁、甲基多巴等可致慢活肝;氯丙嗪、甲基睾丸素、砷、锑剂、酮康唑等可致淤胆型肝炎;②临床症状轻,单项ALT升高,嗜酸性粒细胞增高;③停药后症状逐渐好ALT恢复正常。

  2.胆石症

  既往有胆绞痛史,高热寒战、右上腹痛、莫非征(Murphy征)阳性,白细胞增高,中性粒细胞增高。

  3.原发性胆法性肝硬化

  特点为①中年女性多见;②黄疸持续显著,皮肤瘙痒,常有黄色瘤,肝脾肿大明显,ALP显著升高,大多数抗线粒体抗体阳性;③肝功能损害较轻;④乙肝标志物阴性。

  4.肝豆状核变性(Wilson病)

  常有家族史,多表现有肢体粗大震颤,肌张力增高,眼角膜边缘有棕绿色色素环(K-F环),血铜和血浆铜蓝蛋白降低,尿铜增高,而慢活肝血铜和铜蓝蛋白明显升高。

  5.妊娠期急性脂肪肝

  多发生于妊娠后期。临床特点有:①发病初期有急性剧烈上腹痛,淀粉酶增高,似急性胰腺炎;②虽有黄疸很重,血清直接胆红素增高,但尿胆红素常阴性。国内报告此种现象也可见于急性重型肝炎,供参考;③常于肝功能衰竭出现前即有严重出血及肾功能损害,ALT升高,但麝浊常正常;④B型超声检查为脂肪肝波形,以助早期诊断,确诊靠病理检查。病理特点为肝小叶至中带细胞增大,胞浆中充满脂肪空泡,无大块肝细胞坏死。

  6.肝外梗阻性黄疸

  如胰腺癌、总胆管癌、慢性胰腺炎等需鉴别。


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【治疗措施】

  应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是:以适当休息、合理营养为主,选择性使用药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。

  一.急性肝炎的治疗

  早期严格卧床休息最为重要,症状明显好转可逐渐增加活动量,以不感到疲劳为原则,治疗至症状消失,隔离期满,肝功能正常可出院。经1~3个月休息,逐步恢复工作。

  饮食以合乎患者口味,易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素,有足够的热量及适量的蛋白质,脂肪不宜限制过严。如进食少或有呕吐者,应用10%葡萄糖液1000~1500ml加入维生素C3g、肝太乐400mg、普通胰岛素8~16U,静脉滴注,每日1次。也可加入能量合剂及10%氯化钾。热重者可用菌陈胃苓汤加减;湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减;肝气郁结者用逍遥散;脾虚湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。

  二.慢性肝炎的治疗

  主要包括抗病毒复制、提高机体免疫功能、保护肝细胞、促进肝细胞再生以及中医药治疗、基础治疗及心理治疗等综合治疗。因病情易反复和HBV复制指标持续阳性,可按情况选用下列方法:

  1.抗病毒治疗

  对慢性HBV感染,病毒复制指标持续阳性者,抗病毒治疗是一项重要措施。目前抗病毒药物,效果都不十分满意。应用后可暂时抑制HBV复制,停药后这种抑制作用消失,使原被抑制的指标又回复到原水平。有些药物作用较慢,需较长时间才能看到效果。由于抗病毒药物的疗效有限,且仅当病毒复制活跃时才能显效,故近年治疗慢性乙型肝炎倾向于联合用药,以提高疗效。

  (1)干扰素(Interferons,IFN)是目前公认的对HBV复制有一定作用的药物。其作用机制为:①阻断病毒繁殖和复制,主要通过抗病毒蛋白(AVP),导致mRNA裂解,阻止HBV复制;②诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达。促进Tc细胞的识别和杀伤效应。目前临床主要采用基因工程干扰素,包括干扰素α-1b、α-2a、α-2b。①重组干扰素α-2b(干扰能,Intron A):每次300万U,肌肉注射,每日1次连用1周后改为隔日1次,疗程3~6月。HBeAg及HBV-DNA转阴率可达30~70%,抑制HBV复制效果肯定。但绝大多数仍HBeAg持续阳性,可能与HBV-DNA整合有关。②α1型基因工程干扰素(干扰灵):每次200万~600万U,肌肉注射,每日1次,疗程2个月,近期HBeAg转阴率55%。

  干扰素的疗效,各家报告不一,HBeAg阴转率一般在40%~50%。为了提高疗效,有用皮质激素撤除后再用干扰素,但需注意病情较重的慢活肝忌用,否则可使病情恶化。对认为 由前C基因突变的HBV感染者,即抗-HBe阳性、HBV-DNA阳性的慢性肝炎,采用大剂量干扰素,疗效不理想。β及γ干扰素对HBV复制疗效不如α-IFN。

  影响干扰素疗效的因素:①慢活肝优于慢迁肝;②女性较男性疗效好;③ALT增高者疗效优于ALT正常者;④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效价低者疗效较好;⑤未用过抗病毒药物和免疫抑制剂者疗效较用过无效者好;⑥剂量与疗程,大剂量与长疗程者似较好。

  副作用与疗程长短、剂量大小有关。最常见是“流感样症候群”,表现为畏寒、发热、头痛、全身酸痛、乏力等。但继续应用或减量后常逐渐减轻。多为一过性发热,常见于首剂,未发现和疗效的关系。也可引起白细胞减少、血小板减少等,停药后常自然恢复,不能影响治疗。目前多认为与其他抗病毒药或免疫调节药联用、可能提高疗效。

  (2)无环鸟苷(Acyclovir,ACV,国产阿普洛韦):此药为核苷类似物,对各种DNA病毒有抑制作用,它在体内经胸腺嘧啶激酶(TK)活化转变为具有抗病素活性的三磷酸无环鸟苷,后者具有抑制DNAp和中止病毒DNA链延伸作用,因此对具有TK的病毒如疱疹病毒作用较好,HBV不具有TK,故作用一般,多认为与干扰素合用疗效较好。用法为每日15mg/kg,分上下午稀释后静脉滴注,持续2小时,每日1次,连用30日,然后停15日再用15日,疗程为60日。国内报告疗效不一,效果不如α-干扰素。

  (3)阿糖腺苷(Ara-A)及单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP),两者均为嘌呤类似物,能选择性抑制病毒DNAP和核苷酸还原酶活性,阻止DNA型病毒复制。由于Ara-A、Ara-AMP副作用较大,近年已少用。

  (4)聚肌胞(PolyI:C):为人工合成的干扰素诱导剂,国内应用较久,疗效一直未能肯定。对慢乙肝疗效不显著。用法为4mg,肌肉注射,每周2次,疗程3~6月。

  2.免疫调节药 目的在于提高抗病毒免疫。

  (1)胸腺肽:通过影响cAMP而增强T细胞活性。用法为每日10~20mg,肌肉注射或静脉滴注,疗程2~3月。

  (2)白细胞介素2(IL-2) 能刺激免疫效应细胞增殖及诱生γ-干扰素。用法为每日1000~2000U,肌肉注射,每日1次,疗程28~56日。部分患者HBeAg转阴。

  (3)淋巴因子激活性杀伤细胞((Lymphokine-activited Killer Cell,简称LAK细胞),系用淋巴因子(如IL-2和γ-IFN)刺激其前体细胞而得。国内报告可使部分患者HBeAg及HBV-DNA转阴。

  3.保护肝细胞药物

  (1)益肝灵 由水飞蓟草种子提取的黄体甙,可稳定肝细胞膜,促进肝细胞再生。用法为每次2片、每日3次,疗程3月。

  (2)强力宁 自甘草中提取的甘草甜素,对四氯化碳中毒性肝损害有效,对肝炎治疗,以降酶作用较好,停药后有反跳。现有同类产品甘利欣注射液,经研究降酶效果优于强力宁。用法为150mg加入10%葡萄糖液静脉滴注,每日1次,疗程1~2月,注意对心、肾功能衰竭、严重低血钾、高血钠症禁用。孕妇及婴幼儿不宜用。

  (3)齐墩果酸片:用法为80mg,每日3次服用,疗程3月。联苯双酯,用法为15~25mg,每日3次服用,转氨酶正常后减量维持,疗程6月。均有降酶作用。

  三.重型肝炎的治疗

  参阅暴发性肝衰竭治疗部分。

  四.无症状HBsAg携带者的治疗

  凡有HBV复制指标阳性者,适用抗病毒药物治疗,首选α-IFN。

  总之,乙型肝炎抗病毒治疗,经药物研究指出,其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(ccc DNA),而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA无作用,故停药后cccDNA重新工为病毒复制中转录的模板,病毒复制。近来肝炎的生物靶向治疗有报道,反义核糖核酸可封闭病毒复制的关键编码基因,这种基因水平的靶向治疗可能给乙肝治疗带来新的希望。所以乙肝治疗还需注重对症支持疗法,中西药物综合治疗。


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【乙肝疫苗】

  目前临床上应用的乙肝疫苗主要有以下几种:

  (1)血源性乙肝疫苗:此疫苗是用无症状的HBsAg携带者的血液制成,故称血源性乙肝疫苗。它的制备步骤大致是:采用高滴度HBsAg阳性携带者血液,分离出血浆并除去其中有感染的HBV颗粒后,再将HBsAg予以浓缩与纯化,充分灭活,以消灭其中可能存在的一切已知病毒和消除HBsAg表面可能存在的全部宿主蛋白,然后添加佐剂及防腐剂而成。为确保疫苗的安全,每一阶段均取样做无菌试验、热源试验及动物安全试验等,以检查疫苗中有无其他病原体及血液中的抗原物质。此种疫苗的免疫原性与安全性均已获得解决,但尚有一些缺点:① 为防止可能存在的某些病原体在制备过程中逃避灭活,采用了严格、复杂且费时的物理与化学方法纯化HBsAg抗原与灭活措施,使制备成本提高而疫苗产量不高;②随着乙肝疫苗长期而广泛的使用,无症状HBsAg携带的数目势必逐渐 减少,最终将难以再用他们的血液制备疫苗。

  (2)基因工程疫苗:利用基因工程研制重组DNA乙肝疫苗,曾先后研制过大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统和牛痘病毒系统的重组乙肝疫苗。目前多用酵母基因的重组疫苗。其具有良好的免疫原性,免疫应答特点与血源性乙肝疫苗基本相似,且多无严重的不良反应。尽管它含酵母蛋白不超过1%,但对其产生变态反应的担忧尚未完全排除。

  (3)含前S蛋白的乙肝疫苗:目前临床上应用的血源性疫苗与基因工程疫苗,均只含HBsAg蛋白,当证实S蛋白能增强HBsAg的免疫应答后,又注意到单纯只含HBsAg蛋白的疫苗对血液透析病人与新生儿免疫效果较差时,遂生产出添加前S蛋白的酵母源性重组乙肝疫苗,它确能明显地增强免疫应答。


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【乙型肝炎防治知识】

乙型肝炎的传播途径

  HBV主要经血和血制品、母婴传播、及性接触传播。围生(产)期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液。血液传播多发生在80年代由于我国的卫生条件差,没有使用一次性注射器以及献血没有检查hbsag造成的。我国1.2亿乙肝携带者中大概有三分之一是在80年代由于输血导致的乙肝传播。

  日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,不会传染HBV。所以HBV并不可怕。《食品安全实施条例》与七月二十四号国务院通过温总理签字正式施行其中规定只有甲肝和戊肝不得从事食品生产乙肝可以从事。

  特别注意:

  世界卫生组织已经证明乙肝不是消化道传染病。病毒性肝炎中只有甲肝和戊肝是消化道传染病。同桌吃饭,接吻等并不会造成乙肝传播。。同时日本、美国、香港、澳门、包括乙肝携带者比例更高的台湾等国家和地区在入职、入学等常规体检中也没有检查乙肝血清学指标。

哪些人需要接种乙肝疫苗?

  接种乙肝疫苗的重点群体有两部分,一部分是新生儿,一部分是成年人。现在新生的小孩都实行计划免疫,新生儿一出生就接种乙肝疫苗,基本可以确保将来不得乙肝。成人打疫苗前需先进行化验,化验结果显示乙肝病毒表面抗原、表面抗体和核心抗体均阴性,转氨酶正常才可以接种乙肝疫苗。但一般来说为保险起见,凡没有感染过乙肝病毒、自身乙肝抗体不足者都应该注射乙肝疫苗。乙肝患者及乙肝病毒携带者因已经感染了乙肝病毒则没有必要打乙肝疫苗。

接种乙肝疫苗的正确方法是什么?

  乙型肝炎疫苗全程接种共3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。对乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿,应在出生后24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白,同时在不同部位接种10μg乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗;对乙肝表面抗原阴性母亲的新生儿可用5μg乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种;对成人建议接种20μg乙型肝炎疫苗。

接种乙肝疫苗后应注意什么?

  不能因为已接种乙肝疫苗就对肝炎掉以轻心,注射疫苗后产生的乙肝表面抗体滴度在10mIU/ml以上的人,才能起有效的预防作用。注射乙肝疫苗后所产生的抗体只能预防乙肝病毒感染,对诸如甲、丙、丁、戊肝等病毒性肝炎是没有预防作用的。同时,全程接种乙肝疫苗后并不是都能完全预防乙肝病毒感染,生活中仍应注意避免与乙肝病人(不是携带者)的排泄物、血及分泌物接触。注射疫苗后产生的保护性抗体也不是永久性的,应在医生指导下再加强注射。每个接种者接种乙肝疫苗后抗体水平有高有低,持续时间有长有短。


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